Cancér
· Las células son unidades vitales básicas. Todos los organismos están compuestos por una o más células y, en general, se dividen para producir más células sólo cuando el cuerpo lo necesita.
· En algunas ocasiones las células continúan dividiéndose y así crean más células incluso cuando no son necesarias. Cuando esto sucede, se forma una masa de tejido. Esta masa de tejido extra se denomina tumor.
· Los tumores se encuentran en todos tipos de tejidos y pueden ser benignos o malignos.
CAUSAS:
El cáncer comienza en una célula. La transformación de una célula normal en una tumoral es un proceso que abarca varias fases y suele consistir en la progresión de una lesión precancerosa a un tumor maligno.
Estas alteraciones son el resultado de la interacción entre los factores genéticos de una persona y tres categorías de agentes exteriores:
Ø Carcinógenos Físicos, como las radiaciones ultravioleta e ionizantes.
Ø Carcinógenos Químicos, como el amianto, componentes del humo de tabaco, aflatoxinas (contaminantes de los alimentos) y arsénico (contaminante del agua de bebida).
Ø Carcinógenos Biológicos, como las infecciones causadas por determinados virus, bacterias o parásitos.
El envejecimiento es otro factor fundamental en la aparición del cáncer. La incidencia de esta enfermedad aumenta muchísimo con la edad, muy probablemente porque se van acumulando factores de riesgo de determinados tipos de cáncer.
La acumulación general de factores de riesgo se combina con la tendencia de los mecanismos de reparación celular a perder eficacia con la edad.
FACTORES DE RIESGO
Ø El Tabaquismo
Ø El Alcoholismo
Ø Consumo Insuficiente de Frutas y Hortalizas
Ø Infecciones por virus:
- Hepatitis B
- Hepatitis C
- Virus del Papiloma Humano (VPH)
ONCOGEN:
· Gen que participa en el crecimiento de las células normales pero su forma ha tenido una mutación (cambio).
· Los oncogenes pueden hacer crecer las células cancerosas.
· Las mutaciones de los genes que se convierten en oncogenes pueden ser heredadas o pueden resultar de la exposición a sustancias del ambiente que causan cáncer.
· Un solo cambio genético rara vez es suficiente para el desarrollo de un tumor maligno. La mayoría de la evidencia apunta a un proceso de varios pasos secuenciales de alteraciones en varios oncogenes, a menudo, muchos, genes supresores de tumores, o genes de microARN en células cancerígenas .
· Los tumores también pueden contener células progenitoras del cáncer, todo lo cual constituye un espectro de células con diferentes alteraciones genéticas y los estados de diferenciación.
ONCOGENES EN INICIACIÓN Y PROGRESIÓN DEL CÁNCER
EJEMPLO:
La leucemia Mielógena Crónica, que se inicia con una recíproca translocación cromosómica que fusiona el ABL proto-oncogen al BCR gen.
El gen codifica una proteína de fusión de fusión ABL oncogénica con una mejora de la actividad de tirosina quinasa.
Todas las células leucémicas llevar a esta alteración cromosómica, por lo que la inhibición de la actividad de la quinasa tirosina excesiva de la proteína de fusión de Imatinib induce una remisión completa en la mayoría de los pacientes, cuando se presenta una recaída, las células leucémicas por lo general son portadores de mutaciones en el ABL que las hacen resistentes a la droga.
PROPIEDADES FUNCIONALES DE LOS ONCOGENES:
· Los oncogenes codifican proteínas que controlan la proliferación celular, la apoptosis, o ambas cosas.
· Ellos pueden ser activados por alteraciones estructurales como resultado de la fusión o la mutación de genes, por yuxtaposición de elementos potenciadores, o por la amplificación. Las translocaciones y mutaciones pueden ocurrir como el inicio de los eventos o durante la progresión tumoral, mientras que la amplificación por lo general ocurre durante la progresión.
PRODUCTOS DE ONCOGENES:
Los productos de los oncogenes se pueden clasificar en seis grandes grupos:
- Factores de Transcripción
- Remodeladores de la Cromatina
- Factores de crecimiento
- Receptores del Factor de Crecimiento
- Transductores de Señales
- Reguladores de la Apoptosis
TRANSDUCTORES DE SEÑALES:
La unión de receptores de tirosina quinasas para el ligando apropiado provoca la reorganización de los receptores y la autofosforilación de tirosinas en la parte intracelular de las moléculas de Autofosforilación aumenta la actividad quinasa del receptor o promueve la interacción del Receptor con los Dominios de las Proteínas Citoplasmáticas (por ejemplo, la homología de dominio SRC 2) que son efectores y reguladores de la señalización intracelular.
En los seres humanos, hay aproximadamente 120 homología SRC 2 dominios en 100 diferentes proteínas que median las respuestas a las señales iniciadas por tirosinas fosforiladas. Algunas de estas proteínas comparten los dominios con actividad enzimática, mientras que otros receptores activados relación a los objetivos intermedios.
Se dividen en dos grupos principales:
- Proteínas quinasas Nonreceptor
- Proteínas Guanosina Trifosfato Vinculante.
El BCL2 gen, que participa en el inicio de casi todos los linfomas foliculares y algunos grandes difuso linfomas de células B codifica una proteína citoplasmática que se localiza en las mitocondrias y el aumento supervivencia de las células por inhibición de la apoptosis.
BCL2 también es importante en la leucemia linfocítica crónica y el cáncer de pulmón. El BCL2 miembros de la familia Bcl-XL y BCL2 inhibir la apoptosis y son regulados en muchos tipos de cáncer.
Dos vías conducen a la apoptosis:
- Vía de la tensión
- Vía de la muerte del receptor.
La vía de la tensión es provocada por las proteínas que contienen la BCL2 homología 3 dominio; este dominio inactiva la BCL2 y Bcl-XL (que normalmente inhiben la apoptosis), lo que activa las caspasas que inducen la apoptosis. Las drogas que imitan los BCL2 homología 3 de dominio y puede unirse a Bcl-XL o BCL2 (péptidos o pequeñas moléculas orgánicas que se unen en una ranura de estas proteínas) están en desarrollo. Este enfoque ha llamado mucho la atención porque muchos tumores sobre expresan BCL2 o proteínas relacionadas.
La vía de la muerte del receptor es activado por la unión del ligando Fas, TRAIL, y factor de necrosis tumoral α, con sus correspondientes (la muerte), los receptores en la superficie celular.
La activación de los receptores de muerte activa las caspasas que causan la muerte celular.
LOS FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN:
Los factores de transcripción son a menudo miembros de la familia multigénica que comparten dominios estructurales.
Para actuar, muchos factores de transcripción requieren la interacción con otras proteínas. En algunos tumores, por ejemplo, la proteína de transcripción Fos-Dimeriza con el factor de transcripción, forman el factor de transcripción AP1, y este complejo aumenta la expresión de varios genes que controlan la división celular.
Translocaciones cromosómicas a menudo activan factores de transcripción-genes en los cánceres linfoides y, a veces lo hacen en tumores sólidos (por ejemplo, el cáncer de próstata).
La proteína EWS es una molécula de unión al ARN con un dominio que, cuando se fusionó con un ADN heterólogo vinculante de dominio, puede estimular mucho la transcripción de genes. Carcinomas de próstata realizar desplazamientos de la TMPR552 genes que se fusionan para activar
ERG1 o ETV1 . Estos genes son miembros de la familia ETS de reguladores de la transcripción, que puede activar o reprimir genes implicados en la proliferación celular, diferenciación y apoptosis.
REGULADORES DE CROMATINA:
Modificaciones en el grado de compactación de la cromatina desempeñan un papel fundamental en el control de la expresión génica, la replicación y la reparación y de la segregación cromosómica.
Dos tipos de remodelación de la cromatina enzimas:
Enzimas dependientes de ATP que se mueven las posiciones de los nucleosomas, las subunidades de la repetición de las histonas en la cromatina en torno al cual enrolla el ADN y las enzimas que modifican las colas N-terminal de las histonas. El patrón de la modificación de las histonas constituye un código epigenético que determina la interacción entre nucleosomas y proteínas asociadas a la cromatina.
Estas interacciones, a su vez, determinar la estructura de la cromatina y su capacidad transcripcional.
Existen proteínas de fusión que desregulan genes Homeobox (que codifican factores de transcripción), el EPHA7 gen (que codifica un receptor tirosina quinasa) y microRNA genes como miR191.
FACTORES DE CRECIMIENTO:
Activación constitutiva de un gen del factor de crecimiento puede contribuir a la transformación maligna. Derivado de plaquetas factor de crecimiento (PDGF) se compone de las cadenas α y β y se libera de las plaquetas durante la coagulación.
Se puede inducir la proliferación de diversos tipos de células y estimulan a los fibroblastos a participar en la cicatrización de heridas. La sobreexpresión de PDGF induce la transformación in vitro de fibroblastos que contienen los receptores PDGF, no influye en los fibroblastos que carecen de estos receptores. Este bucle autocrino implica la sobreexpresión de PDGF-β, la expresión del receptor del PDGF-β, y el crecimiento celular descontrolado.
Un anticuerpo contra PDGF-β, un anticuerpo contra el receptor, o pequeñas moléculas que bloquean el receptor de inhibir el crecimiento de los fibroblastos transformados.
La familia WNT de glicoproteínas secretadas inhibe la fosforilación de β-catenina, que participa en la adhesión célula-célula y la activación de varias vías de transducción de señales doble función de β-catenina en la adhesión celular y la transcripción.).
La proteína APC controla la actividad de β-catenina Como resultado de ello, sin β-catenina en el citoplasma se transloca al núcleo, donde activa los genes implicados en la proliferación celular y la invasión.
Los receptores del factor de crecimiento se alteran en muchos tipos de cáncer.
Ejemplos de receptores tirosina quinasas. En muchos tumores, la supresión del dominio de unión al ligando del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), una proteína transmembrana con actividad tirosina quinasa, provoca la activación constitutiva del receptor en ausencia de unión al ligando. El receptor activado fosforila tirosinas en el dominio intracelular del receptor, proporcionando sitios de interacción de proteínas citoplasmáticas que contiene el dominio de homología SRC y otros dominios de unión. Estas interacciones desregulación de señalización en varias vías. Activación de las mutaciones se producen en otros tres miembros de la familia EGFR - ErbB2, ERBB3 y ERBB4 - y dentro de los dominios quinasa de los receptores HER2/neu y KIT de señalización.
Estas mutaciones ocurren en el cáncer de pulmón y de mama y tumores del estroma gastrointestinal.
Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), regula la hipoxia que dependen el control de la transcripción de genes.
La actividad de la VEGF es mediado por tres receptores tirosina quinasas: VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (Flk1-KDR), y VEGFR3 (FLT4).
